立项申请书代写
科技计划项目申报书代写
社会科学基金项目申请书代写
教学研究项目立项申请代写
科技查新合同报告代写
软课题研究报告代写
医学专题报告代写
课题项目验收书代写
课题论证代写
课题项目开题报告代写
科研课题申请书(合同书)代写
调研课题代写
项目结项报告书代写
国家基金标书写作攻略
青年科学基金项目
自然科学基金申请手册
代写教改课题结题报告
医学科研课题设计论文
教育科研立项课题申报
科研课题基金申请书
课题开题报告撰写方法
·医学论文 ·哲学政法
·护理保健 ·内科临床
·外科骨科 ·儿科妇科
·心血管病 ·案例范本
·艺术体育 ·建筑工程
·中学教育 ·高等教育
·理工科学 ·经济管理
·基础医学 ·其它方向

机构:猎文工作室
电话:0760-86388801
传真:0760-86388520
邮箱:741287446@qq.com
地址:中山大学附属中山医院
网址: www.lw777.com
QQ:741287446
微信二维码

业务联系
医学论文
基于差异表达基因分析探讨皂角刺治疗浸润性乳腺癌的潜在生物靶标
添加时间: 2022/5/14 15:08:49 来源: 作者: 点击数:652

Identification of the potential targets of Gleditsia sinensis Lam. associated with Breast invasive carcinoma based on analysis of differentially expressed genes

周妹1,陈红英2,3*

(1. 湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院药学部,湖南 长沙 4100002. 广州白云山明兴制药有限公司,广东 广州,510250 ; 3. 中南大学湘雅医学院,湖南 长沙410000)

ZHOU Mei1, CHEN Hong-ying2

1. Hunan cancer hospital/The Affiliated cancer hospital of Xiangya School of Medicine, Central South university, Changsha 410000, Hunan Province,China; 2. Guangzhou Baiyunshan Mingxing Pharmaceutical Co., LtdGuangzhou 510250,Guangdong Province,China; 3. Xiangya School of Medicine ,Central South university,Changsha 410000 Hunan Province,China )  

摘要目的 差异基因表达分析探讨皂角刺治疗浸润性乳腺癌的潜在生物靶标。方法 利用中药系统药理学平台(TCMSP筛选皂角刺主要活性成分,反向分子对接预测其潜在作用靶标。GSE42568数据集中筛选乳腺癌中差异表达基因,与预测靶点取交集,得到皂角刺抗浸润性乳腺癌的潜在靶点。将活性成分预测靶标与交集靶标分别采用Metascape进行GOKEGG富集分析,STRING数据库构建蛋白互作网络,Cytoscape3.7.2软件分析并筛选关键基因,并构建活性成分-抗癌靶标-通路网络。运用UALCANKaplan Meier Plotter数据库探讨核心靶点在乳腺癌中的作用。结果 筛选出皂角刺潜在抗乳腺癌靶点43个,PPI网络分析得到6个关键基因证实高表达的LDHBMMP1GAPDH低表达的PPARGALDH2与乳腺癌患者不良预后密切相关。结论 本研究初步预测了皂角刺治疗浸润性乳腺癌的潜在靶标,并结合其生物学功能和临床意义为皂角刺的抗癌物质基础和作用机制研究奠定了基础。

关键词差异表达基因分析;皂角刺;乳腺癌;网络药理学;GEO数据集

 

                                         

Abstract: Objective  The purpose of the present study is to identify the potential biological targets of Gleditsia sinensis Lam. for anti-Breast invasive carcinoma(BRCA) based on analysis of differentially expressed genes(DEGs). Methods  The main active ingredients of G. sinensis Lam. were obtained by TCMSP. DRAR-CPI sever was used to predict and screen targets of ingredients and GSE42568 dataset from the Gene Expression Ominibus(GEO) database was analyzed to screen the DEGs. Furthermore, the potential anti-BRCA targets of G. sinensis Lam. were obtained by intersecting between predicted targets and DEGs. GO and KEGG pathway analyses were performed for predicted targets and anti-BRCA targets using Metascape database, respectively, and a protein-protein interaction(PPI) network was then constructed using STRING database combined with Cytoscape software, ingredients-targets-pathways network also constructed to study the mechanism of G. sinensis Lam. against cancer. UALCAN and KM plotter database were used to explore the role of key targets in BRCA .  Results  43 potential anticancer targets were confirmed and six hub genes in the PPI network were found. High expression of LDHBMMP1 and GAPDH, low expression of PPARG and ALDH2 were related to unfavourable prognosis. Conclusion  This study preliminary predicted the potential targets of G. sinensis Lam. on the treatment of BRCA and lay a foundation for the studing on anticancer substance and molecular mechanism.

Key words: analysis of DEGs; Gleditsia sinensis Lam.; BRCA; Network Pharmacology; GEO DataSets

在女性中,乳腺癌是最常见的癌症,也是导致癌症死亡的首要原因[1],其病理类型以浸润性癌为主[2],尽管近年来在乳腺癌的预防、诊断和治疗方面取得了很大进展,复发率和死亡率仍然很高。中药因其多成分多靶点多通路的特点,可减轻放化疗的毒副作用、提高生活质量以及延长生存期等,在肿瘤综合治疗中具有广阔的前景[3]。皂角刺Gleditsia sinensis Lam.为豆科植物皂荚的干燥棘刺,又名皂荚刺、天丁等,具有消肿托毒,排脓,杀虫之功效[4-5]。皂角刺含有黄酮类、萜类、甾体类和酚酸类等成分[6],对多种肿瘤具有抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期等作用[7-9]。肿瘤发生的分子机制复杂,直接原因是基因突变,如乳腺癌相关基因BRCA1BRCA2的异常表达可能会引起乳腺癌的发生[10]。近年来对基因芯片表达谱的分析,发现了大量与肿瘤发生、发展相关的重要, 基因及信号通路[11]。因此,可通过中药活性成分结合差异表达基因分析识别疾病中潜在功能基因,并探讨中药治疗疾病多成分-多靶点-多通路的作用机制。目前中国药典尚没有规定皂角刺的指标成分,且其潜在作用靶点及抗癌分子机制仍不清楚。

本研究基于差异基因表达分析识别皂角刺活性成分乳腺核心靶点,构建活性成分-抗癌靶点-通路网络,并运用UALCANKaplan Meier Plotter数据库探讨核心靶点在乳腺癌中的作用,以期为皂角刺治疗乳腺癌的进一步研究提供一些参考。

资料与方法

1  皂角刺活性成分的筛选  

TCMSP数据库(http://tcmspw.com/tcmsp.php) 中以口服生物利用度OB≥30%和类药性DL≥0.18作为筛选条件检索皂角刺,获取化学成分。利用PubChem数据库https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/对其分子结构进行确证,并搜索13个化合物的Isomeric SMILESCanonical SMILES格式

2  反向分子对接预测活性化合物的靶标  

活性成分的SMILES格式上传至DRAR-CPI[12]https://cpi.bio-x.cn/drar/服务器,进行模拟分子-靶蛋白对接。选Z’-score<-0.5靶点为皂角刺活性成分的靶点。将获得的靶点映射到Uniprot 数据库http://www.uniprot.org/),限定物种为人,转化为活性成分的基因靶点。

3  活性成分靶点功能富集分析  

利用Metascape数据库[13]http://metascape.org/对皂角刺预测靶点进行基因本体GO生物过程和京都基因与基因组百科全书KEGG通路富集分析。

4  微阵列数据来源 

Gene Expression Omnibus (GEO)数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo)是由美国国立生物技术信息中心NCBI创建并维护的基因表达数据库,收录了世界各国研究机构提交的高通量基因表达数据。在GEO DataSets中以“breast cancer normal”为关键词搜索,选择对照癌组织样本均大于10例的数据集。本研究选择GSE42568数据集,其包含样本121例,其中乳腺癌样本104例(浸润性导管癌82例,浸润性小叶癌17例,浸润性特殊型5例),正常对照样本17例,采用Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Array芯片检测全基因组基因。下载Series Matrix File(s)GPL570文件,用于后续分析。

5  数据处理及差异表达基因(DEGs)筛选  

本研究下载的Series Matrix 文件已经采用GC-RMA算法进行了标准化和归一化处理,且已对表达值进行取log2处理。利用GPL570文件对Series Matrix File(s)进行预处理,构建行名为基因名,列名为样品名的矩阵文件。Rlimma包进行差异表达分析,若一个基因对应多个探针,则对表达值取均值。引入 benjamini-hochberg (bh)[14]方法,将原始P值矫正为假发现率(FDR)。设置 adj.P.ValFDR<0.05|log 2 fold change(FC)|≥1 (即差异倍数≥2)作为筛选DEGs的阈值。对DEGs绘制火山图,并取上调和下调最显著的前20个基因绘制热图。

6  共同基因靶点蛋白互作PPI网络构建及Hub基因识别  

1.5得到的DEGs与皂角刺活性成分预测靶点通过在线韦恩图取交集,得到皂角刺活性成分潜在抗乳腺癌作用靶点。将共同靶点输入STRING数据库(http://string-db.org/),物种设为“Homo sapiens”(人类),最低相互作用阈值设为0.4, 得到PPI网络结构图。并将PPI数据导入Cytoscape 3.7.2进行可视化,应用Network Analyzer进行网络拓扑学分析,根据节点的degree值确定网络中的Hub基因。再次运用Metascape数据库对共同基因靶点进行GOKEGG富集分析。

7  皂角刺活性成分-抗癌靶点-KEGG关系网络构建 

 应用Cytoscape3.7.2软件构建活性成分-抗乳腺癌靶点-靶点通路关系网络。网络中节点包含皂角刺活性成分、关键靶点基因以及基因富集的通路,通过构建这一关系网络探讨皂角刺抗癌的作用机制。

8  成分核心靶点差异表达验证及临床预后价值评估

 UALCAN [15]http://ualcan.path.uab.edu)是一个能对TCGA数据库癌症转录组学数据在线分析和挖掘的网站,可用来验证生物标记物,并提供基于基因表达、患者生存分析等的高质量图表。Kaplan Meier plotter[16]http://kmplot.com/analysis/)包括6234例乳腺癌样本、2190例卵巢癌样本、3452例肺癌样本及1440例胃癌样本,可用于潜在靶点的预后价值评估。本研究应用UALCANKaplan Meier plotter数据库分别分析成分核心靶点在乳腺癌中相对正常组织的表达量及其对患者整体生存率(OS)的影响。

                                          

1  皂角刺活性成分的筛选  

TCMSP数据库中根据ADME筛选条件得到皂角刺活性成分11,详见表1

1  皂角刺11个活性成分基本信息

Table 1   Detail information of 11 compounds of Gleditsia sinensis Lam.

编号

化合物

分子ID

PubChem CID

口服生物利用度/%

类药性

1

漆黄素

MOL013179

5281614

52.6

0.24

2

黄颜木素

MOL013296

5317435

50.91

0.24

3

花旗松素(二氢槲皮素)

MOL001736

712316

60.51

0.27

4

Eriodyctiol(flavanone)

MOL002914

373261

41.35

0.24

5

β-谷甾醇

MOL000358

222284

36.91

0.75

6

谷甾醇

MOL000359

12303645

36.91

0.75

7

山奈酚

MOL000422

5280863

41.88

0.24

8

豆甾醇

MOL000449

5280794

43.83

0.76

9

豆甾-4--3,6-二酮

MOL006358

5490007

39.12

0.79

10

表儿茶素

MOL000073

182232

48.96

0.24

11

槲皮素

MOL000098

5280343

46.43

0.28

2   皂角刺活性成分潜在作用靶点预测及功能富集分析  

根据Z’-score<-0.5的标准,皂角刺11个活性成分在DRAR-CPI服务器中共得到预测靶点1030个,去除重复后得到252个靶点。将252个基因靶点导入Metascape数据库分别进行GOKEGG富集分析。根据PQ<0.05筛选GOKEGG富集结果,部分GO条目及KEGG结果见表2和表3

2 皂角刺预测靶点GO生物过程

Table 2  GO terms of biological processes enrichment analysis of predicted targets in Gleditsia sinensis Lam.

GO生物过程

基因数

占比(%

Log10(P)

Log10(q)

cofactor metabolic process

52

20.63

-31.73

-27.53

organic hydroxy compound metabolic process

46

18.25

-27.94

-24.04

cellular response to hormone stimulus

50

19.84

-26.6

-22.88

reactive oxygen species metabolic process

31

12.3

-21.84

-18.54

response to wounding

44

17.46

-21.64

-18.39

regulation of hormone levels

39

15.48

-21.1

-17.94

response to toxic substance

38

15.08

-20.37

-17.31

cellular modified amino acid metabolic process

25

9.92

-18.95

-16

small molecule catabolic process

34

13.49

-18.86

-15.95

response to lipopolysaccharide

30

11.9

-18.85

-15.95

           

 3 皂角刺预测靶点KEGG信号通路

Table 3  KEGG pathway enrichment analysis of predicted targets in Gleditsia sinensis Lam.

KEGG信号通路

基因数

占比%

Log10(P)

Log10(q)

Pathways in cancer

31

12.3

-17.62

-14.93

Fluid shear stress and atherosclerosis

20

7.94

-16.4

-14.01

Viral carcinogenesis

20

7.94

-13.44

-11.34

IL-17 signaling pathway

14

5.56

-12.05

-10.47

Complement and coagulation cascades

13

5.16

-11.74

-10.28

Arginine and proline metabolism

9

3.57

-8.66

-7.61

Cysteine and methionine metabolism

8

3.17

-7.71

-6.75

Drug metabolism-other enzymes

8

3.17

-7.63

-6.68

PPAR signaling pathway

9

3.57

-7.22

-6.3

Renin-angiotensin system

6

2.38

-6.98

-6.09

3  DEGs分析  

根据设定的阈值及R语言分析,在乳腺癌样本组织中(相对正常组织)共识别DEGs 1539个,其中上调基因695个,下调基因843个。上调和下调最显著的前20个基因的热图如图1-ADEGs的火山图如1-B

注:A. 横坐标为样本名称,纵坐标为基因名称;Type蓝色表示正常样本,粉色表示肿瘤样本;绿色代表低表达,红色代表高表达  B. 绿色的点代表在肿瘤样本中下调的基因,红色的点代表在肿瘤样本中上调的基因,黑色的点代表在正常样本和肿瘤样本中没有差异的基因

NoteA. The abscissa represents samples and the ordinate represents gene symbols; Type of blue represents normal samples and pink represents tumor samplesGreenlow expression; redhigh expression  B. The red and green dots indicate DEGs, while the black dots represent genes that are not differentially expressed between breast cancer and healthy control tissues. Red, upregulation; green, downregulation

1  差异表达基因热图及火山图

Figure 1  Heatmap and Volcano plot of the DEGs.   

4   共同基因靶点PPI网络构建及Hub基因识别  

皂角刺活性成分预测靶点与识别的差异表达基因取交集,共得到潜在抗乳腺靶点43 个。 图2-A。活性成分PPI网络包含35个节点通过69条边产生交互作用,如图2-B。根据节点的度值大小确定了6Hub基因,分别为GAPDH(度值=20),LDHB(度值=10),PPARG(度值=7)ALDH2(度值=7)NR3C1(度值=7)MMP1(度值=6)。

A.皂角刺活性成分与差异基因交集靶点   B.抗癌靶点PPI网络图

A.Venny diagram of Intersecting targets   B. PPI network of potential targets

2 皂角刺活性成分抗癌靶点韦恩图及蛋白互作网络

Figure 2  Venny diagram and PPI network of the key Targets

5   皂角刺抗乳腺癌潜在靶点GOKEGG富集分析

 对识别的43个潜在抗乳腺癌靶点使用Metascape进行GO生物学过程和KEGG通路富集分析,结果如图3和图4。图中柱子越长,代表差异显著性越大,柱子颜色越深,代表GO生物过程或KEGG通路中基因占比越高。

3  皂角刺抗癌关键靶点的GO生物过程分析

Figure 3  GO Biological processes of the key DEGs of Gleditsia sinensis Lam.

                   4   皂角刺抗癌关键靶点的KEGG富集分析

Figure 4  KEGG enrichment of the key DEGS of Gleditsia sinensis Lam.

6   皂角刺活性成分-抗癌靶点-KEGG关系网络构建与分析  

皂角刺活性成分-抗乳腺癌靶点-KEGG关系网络,如图5。结果表明皂角刺的活性成分与多个靶点和多通路相互作用。网络中核心靶点,GAPDH可能与4种甾体类成分有相互作用,ALDH2β-谷甾醇有潜在的结合性,LDHBNR3C1可能与7种黄酮类成分均有相互作用,MMP1可能与黄颜木素具有较好的结合性,PPARG可能与Eriodyctiol (flavanone)花旗松素、山柰酚、表儿茶素和槲皮素结合能力较好。

5  皂角刺活性成分-潜在抗癌靶点-通路网络

Figure 5  Active compound-potential anticancer targets-pathway network of Gleditsia sinensis Lam.

7   皂角刺活性成分关键靶点的临床意义  

通过UALCAN线上工具对得到的核心基因表达水平进行验证,结果如表46个关键靶点经DEGs分析的结果与TCGA数据库中浸润性乳腺癌中的表达水平一致,由此说明差异基因表达分析方法具有可靠性。通过对关键靶基因的总体生存率分析,Logrank P<0.05时结果具有统计学意义,由图6可知,除NR3C1外,其余5个关键靶点的结果均具统计学意义。其中LDHBMMP1GAPDH在乳腺癌组织中高表达,PPARGALDH2处于低表达时与不良的生存预后显著相关。

4  核心基因在GEOTCGA数据集中浸润性乳腺癌中的表达水平

Table 4  Expression changes of hub genes in BRCA in GEO and TCGA datasets

GEO数据集Normal=17,Tumor=104)

TCGA数据库Normal=114,Tumor=1097)

基因名

在乳腺癌样本中表达情况

adj.P.Val

logFC

在乳腺癌样本中表达情况

P

GAPDH

升高

1.03E-05

1.021 569 16

升高

<1E-12

MMP1

升高

6.73E-05

3.142 429 212

升高

1.62E-12

LDHB

下降

5.879 3E-07

-2.217 198 974

下降

<1E-12

PPARG

下降

1.513 9E-25

-4.493 304 725

下降

<1E-12

NR3C1

下降

4.965 43E-11

-1.543 040 981

下降

1.0E-12

ALDH2

下降

1.84E-11

-2.816 780 826

下降

1.67E-15

6  皂角刺活性成分关键靶点在乳腺癌中表达水平与整体生存率的关系

Figure 6  Effect of expression on Overall survival in breast cancer of key targets associated with Gleditsia sinensis Lam.

                                       

目前国内外对皂角刺的研究偏重于生药学鉴定和临床疗效研究方面,抗肿瘤活性方面研究主要以黄酮提取物[17]、乙醇提取物[7-8]和水提取物[18]为主。徐哲[5]、曹冉冉[19]等发现皂角刺中黄颜木素对人肝癌、宫颈癌、纤维肉瘤、肺癌和胃癌等细胞株均有良好的抑制作用。

本研究根据ADME筛选得到的皂角刺活性成分主要为漆黄素、黄颜木素等黄酮类及β-甾醇等甾体类化合物,对应靶点252表明其多成分多靶点治病的特点。将预测靶点与乳腺癌中差异表达基因取交集得到皂角刺潜在抗癌靶点43个。在活性成分-抗癌靶点-KEGG网络中发现,包括黄颜木素在内的7种黄酮类成分与MMP1LDHBNR3C1PPARG等多个靶点有相互作用,而β-甾醇等甾体类成分可能与GAPDHALDH2等靶点有较好结合性,可与上述文献报道相补充,提示漆黄素、黄颜木素、花旗松素、槲皮素及β-甾醇等可能都是抗乳腺癌活性成分。

目前关于皂角刺提取物或活性成分抑制乳腺癌的分子机制研究尚未见报道。本研究识别到的皂角刺潜在抗乳腺癌靶点进行GO生物过程富集分析时发现,皂角刺抗癌靶点主要富集在激素代谢过程、对酸性化学物质的反应和细胞聚酮的反应等生物过程。KEGG信号通路富集分析发现抗癌靶点主要与糖酵解/糖异生、肾素-血管紧张素系统、酪氨酸代谢、甾体激素生物合成、PPAR信号通路、自噬和流体剪切应力与动脉粥样硬化、癌症转录调控失调等通路密切相关。自噬是细胞的一种高度保守的分解代谢机制,通过自噬体,细胞物质被运送到溶酶体进行降解,再循环到代谢和生物合成途径中[20]。自噬可调节肿瘤细胞的生死[21],在癌症中具有双重作用,抑制自噬基因的表达或删除自噬基因可以减少肿瘤的发生,证实了自噬在肿瘤促进中的重要作用[22],而Ranieri R.[23] 等发现阻断自噬保护过程,从而诱导细胞凋亡,可以减少和消除肿瘤。

PPI网络中根据度值大小确定了6Hub基因,分别为GAPDHLDHBPPARGALDH2NR3C1MMP1GAPDH是一种主要存在于细胞质中的同源四聚体蛋白,其功能多样性主要取决于它的亚细胞定位。除了在胞质中发挥糖酵解作用外,它还可通过核转位调节癌细胞的自噬和细胞死亡[20]LDHB是一种糖酵解酶,能够催化乳酸和NAD+ 转化为丙酮酸、 NADH H + 。最近的研究表明,LDHB在癌细胞的自噬中起着重要作用[24],而HMGB2直接促进乳腺癌进展,与 LDHB表达的激活和FBP1表达的失活显著相关[25]。基质金属蛋白酶(MMPs)一直被用于癌症生物学研究,其与癌症进展和预后有关。在晚期卵巢癌患者组织中MMP1的表达水平与预后密切相关,可作为预后生物标志物[26]此外,MMP1决定了乳腺癌的肺转移潜能[27]。过氧化物酶体增生激活受体γ(PPARG)是一种核激素受体,可调节多种细胞的能量代谢,它也被认为是肿瘤基底细胞的脂质代谢调节因子[28]Pparg 被发现在结肠癌、乳腺癌、肺癌和许多其他疾病中具有促肿瘤和抗肿瘤作用。ALDH2 ALDH家族的一员ALDH2点突变 ALDH 2 * 2是最常见的人类基因变异,与多种癌症之间有密切的联系[29]

乳腺癌是一种具有多种转移行为的异质性疾病。患者的预后和存活率差别很大。已有的生物标志物如 ERPR HER-2已经被证实在预后和个体化治疗的选择中发挥重要作用。目前许多研究集中在筛选新的乳腺癌诊断和预后生物标志物以及治疗靶点上。虽然尚未见到皂角刺活性成分通过调控上述靶点影响乳腺癌进程的报道,但本研究利用公共数据库挖掘发现LDHBMMP1GAPDH高表达,PPARGALDH2低表达与乳腺癌不良的生存预后显著相关,且有文献表明以上靶点在多种癌症中发挥作用。本研究通过差异基因表达分析结合网络药理学,初步揭示了皂角刺活性成分抗乳腺癌的靶点及其临床意义,为下一步的实验验证和作用机制的深入研究提供了方向。

参考文献:

[1]  Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence

and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin. 2018,68:394-424.

[2]  Dogra A, Doval DC, Sardana M, et al. Clinicopathological characteristics of triple negative breast cancer at  atertiary care hospital in India[J].Asian Pac J Cancer Prev, 2014,15(24):10577-83.

[3]  刘瑞,花宝金.中医药参与肿瘤综合治疗模式现状与分析[J]. 中国肿瘤, 2014, 234:311-315.

[4]  中国药典[S].一部.2015:177.

[5]  徐哲,赵晓頔,王漪檬,等.皂角刺抗肿瘤活性成分的分离鉴定与活性测定[J]. 沈阳药科大学学报,

2008, 252):108-111.

[6]  于金倩,李 岗,仙云霞,等. 皂角刺的高效液相指纹图谱分析及多组分测定[J]. 中草药, 2017, 487:1416-1419.

[7]  Yu J, Li G, Mu Y, et al. Anti-breast cancer triterpenoid saponins from the thorns of Gleditsia sinensis[J]. Nat Prod Res,2019,33(16):2308-2313.

[8]  Lee SJ, Cho YH, Kim H, et al. Inhibitory effects of the ethanol extract of Gleditsia sinensis thorns on human colon cancer HCT116 cells in vitro and in vivo[J]. Oncol Rep,2009,22(6):1505-12.

[9]  Lee SJ, Ryu DH, Jang LC, et al. Suppressive effects of an ethanol extract of Gleditsia sinensis thorns on human SNU-5 gastric cancer cells[J]. Oncol Rep, 2013,29(4):1609-1616.

[10] Filippini SE,Vega A. Breast cancer genes: beyond BRCA1 and BRCA2[J]. Front Biosci,2013 ,18:1358-1372.

[11]  Guo W, Xie L, Zhao L,et al. mRNA and microRNA expression profiles of radioresistant NCI-H520  

non-small cell-lung cancer cells[J]. Mol Med Rep,2015, 12: 1857-1867.

[12]  Luo H, Chen J, Shi LM, et al. DRAR-CPI: a server for identifying drug repositioning potential and adverse

drug reactions via the chemical-protein interactome [J]. Nucleic Acids Res, 2011,39:W492-W498.

[13]  Zhou Y, Zhou B, Pache L, et al. Metascape provides a biologist-oriented resource for the analysis of systems-level datasets[J]. Nat Commun, 2019,10(1):1523.

[14]  Hardcastle TJ: Generalized empirical Bayesian methods fordiscovery of differential data in high-throughput biology [J]. Bioinformatics, 2016, 32: 195-202.

[15]  Chandrashekar DS, Bashel B, Balasubramanya SAH, et al. UALCAN: A Portal for Facilitating Tumor Subgroup Gene Expression and Survival Analyses. Neoplasia, 2017,19(8):649-658.

[16]  Nagy A, Lánczky A, Menyhárt O,et al. Validation of miRNA prognostic power in hepatocellular carcinoma using expression data of independent datasets[J]. Scientific Reports, 2018;8:9227.

[17]  何光志,邓树轩,何前松, . 皂角刺总黄酮对肝癌HepG2细胞增、凋亡和侵袭能力影响的实验研究[J]. 湖南师范大学学报: 自然科学版, 2012, 35(1): 77-81.

[18]  Lee SJ, Park K, Ha SD, et al. Gleditsia sinensis thorn extract inhibits human colon cancer cells: the role of

ERK1/2, G2/M-phase cell cycle arrest and p53 expression[J]. Phytother Res. 2010,24(12):1870-1876.

[19]  曹冉冉,高嘉屿,刘华清,等. 皂角刺中二氢黄酮醇类化合物及其细胞毒活性研究[J]. 中草药, 2016,475):707-711.

[20]  Butera G, Mullappilly N, Masetto F, et al. Regulation of Autophagy by Nuclear GAPDH and Its Aggregates

in Cancer and Neurodegenerative Disorders[J]. Int J Mol Sci, 2019 , 20(9), 2062-2079.

[21]  Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation[J]. Cell, 2011,144 (5):646-674.

[22]  Degenhardt K, Mathew R, Beaudoin B, et al. Autophagy promotes tumor cell survival and restricts necrosis,

inflammation, and tumorigenesis[J]. Cancer Cell. 2006,10(1):51-64.

[23]  Ranieri R, Ciaglia E, Amodio G, et al. N6-isopentenyladenosine dual targeting of AMPK and Rab7 prenylation inhibits melanoma growth through the impairment of autophagic flux[J]. Cell Death Diffe, 2018, 25(2):353-367.

[24]  Brisson L, Banski P, Sboarina M, et al. Lactate Dehydrogenase B Controls Lysosome Activity and Autophagy in Cancer[J]. Cancer Cell, 2016, 30, 418-431.

[25]  Fu D, Li J, Wei J, et al. HMGB2 is associated with malignancy and regulates Warburg effect by targeting LDHB and FBP1 in breast cancer[J]. Cell Commun Signal, 2018,16(1):8-17.

[26]  Yokoi A, Yoshioka Y, Yamamoto Y, et al. Malignant extracellular vesicles carrying MMP1 mRNA facilitate peritoneal dissemination in ovarian cancer[J]. Nat Commun,2017,6(8):14470.

[27]  Minn AJ, Gupta GP, Siegel PM, et al. Genes that mediate breast cancer metastasis to lung[J]. Nature, 2005, 436(7050):518-524.

[28]  Liu C, Tate T, Batourina E, et al. Pparg promotes differentiation and regulates mitochondrial gene expression in bladder epithelial cells[J]. Nat Commun, 2019,10(1):4589.

[29]  Wang LS, Wu ZX. ALDH2 and Cancer Therapy[J]. Adv Exp Med Biol, 2019,1193:221-228.

关于我们  |  诚聘英才  |  联系我们  |  友情链接
版权所有:@2007-2009 中山猎文工作室 电话:0760-86388801 QQ:51643725
地址:中山大学附属中山医院 邮编:528402 皖ICP备12010335号-5
  • 国家自然科学基金体育立项分析
  • 国家社科基金选题参考—应用经济学、管
  • 广州市中医药和中西医结合科技项目申报
  • 改善歼八II战斗机‘低速性能’的方法