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医学论文
冠脉介入手术患者术后凝血功能与CYP2C19基因变异相关性探究
添加时间: 2023/3/7 12:03:40 来源: 作者: 点击数:245

韩欣宇  宋红星

郑州市第七人民医院 心血管内科 450000

[摘要]目的:探讨冠脉介入手术患者术后凝血功能与CYP2C19基因变异相关性。方法:选择20172月至20202来我院行冠脉介入手术的患者121例为研究组,同期入组的104例健康体检者为对照组,采用聚合酶链-限制性片段长度动态性方法分析CYP2C19基因多态性,检测凝血功能指标中血浆凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、D-二聚体(DD)、血浆纤维蛋白原(FIB),同时进行CYP2C19基因与凝血功能指标的Person相关性分析。结果:研究组CYP2C19*2/*2基因型占比12.40%15/121)明显高于对照组CYP2C19*2/*2基因占比3.85%4/104)(P0.05);研究组患者PTAPTT明显低于对照组,而DDFIB明显高于对照组(P0.05);经Person相关性分析结果显示,CYP2C19*1基因与PTAPTTDDFIB呈正相关,CYP2C19*3呈负相关,CYP2C19*1CYP2C19*3基因与PTAPTTDDFIB呈负相关;经Logistic回归显示,年龄、CYP2C19基因突变、PTAPTDDFIB是影响冠脉介入手术后患者的独立危险因素(P0.05)。结论:冠脉介入术患者存在凝血功能异常,CYP2C19基因变异与凝血功能呈明显相关性,同时CYP2C19基因突变、PTAPTDDFIB是影响冠脉介入手术后患者的独立危险因素,检测CYP2C19基因变异与凝血功能有利于疾病诊断及病情评估。

关键词冠脉介入术凝血功能CYP2C19基因;相关性

Correlation between coagulation function and CYP2C19 gene mutation in patients undergoing coronary intervention

[Abstract] Objective: Study on the correlation between postoperative coagulation function and CYP2C19 gene variation in patients undergoing coronary intervention.Methods:Choice in February 2017 to February 2020 to our line of coronary interention patients 121 cases for the team, at the same time into the group of 104 cases of healthy check-up for a control, the polymerase chain - restriction fragment length method of dynamic analysis of CYP2C19 gene polymorphisms and detecting blood coagulation function indexes in blood plasma prothrombin time (PT), part of the blood coagulation time (APTT) live enzymes, D dimer (DD), plasma fibrinogen (FIB), simultaneously CYP2C19 gene and blood coagulation function index of Person correlation analysis.Results: The proportion of CYP2C19*2/*2 genotypes in the study group was 12.40% (15/121), significantly higher than that in the control group (3.85% (4/104), (P < 0.05). In the study group, PT and APTT were significantly lower than the control group, while DD and FIB were significantly higher than the control group (P < 0.05). The results of Person correlation analysis showed that CYP2C19*1 was positively correlated with PT, APTT, DD, and FIB, while CYP2C19*3 was negatively correlated, and CYP2C19*1 and CYP2C19*3 were negatively correlated with PT, APTT, DD, and FIB,Logistic regression showed that CYP2C19 gene mutation, PT, APT, DD and FIB were independent risk factors affecting patients after coronary intervention (P < 0.05).Conclusion: Patients with coronary intervention have abnormal coagulation function, and CYP2C19 gene mutation is significantly correlated with coagulation function. Meanwhile, CYP2C19 gene mutation, PT, APT, DD, and FIB are independent risk factors affecting patients after coronary intervention, so detection of CYP2C19 gene mutation and coagulation function is conducive to disease diagnosis and disease assessment.

[key words]Coronary intervention; Coagulation function; CYP2C19 gene; The correlation

临床上冠脉介入术常用于冠心病疾病中,是治疗冠心病的重要手段之一[1]。冠脉介入术可有效改善患者临床症状,但部分患者术后血小板仍可聚集出现再栓塞,从而影响病情发展[2]氯吡格雷是冠脉介入术后患者最广泛的用药形式,氯吡格雷抗血小板效果显著[3]。有关资料显示[4]CYP2C19CYP450中的成员之一,在氯吡格雷转化为活性代谢产物的过程中具有重要作用,氯吡格雷进入人体内后不接发挥抗血小板作用,而是需CYP2C19基编码的细胞色素P450将该药物代谢为有抗血小板活性的形式,发挥抑制血小板聚集作用,故CYP2C19的基因突变可降低氯吡格雷抗血小板的效果,与临床患者发生心血管不良事件息息相关。相关文献显示[5-6],在肝素规定量的应用后,部分患者仍出现肝素抵抗情况,严重影响治疗效果。普通肝素是目前仍常用的有效抗凝药物,作为辅助因子作用于AT的赖氨酸残基,使用AT的抗凝血酶活性大大增加,使凝血酶失活,从而起到抗凝作用,由此可见临床上检测凝血功能相关指标对冠脉介入手术患者尤为重要。为明确CYP2C19基因突变与凝血功能指标对冠脉介入术的影响,本研究具体分析了冠脉介入手术患者术后凝血功能与CYP2C19基因变异相关性。现报道如下。

1材料与方法

1.1一般资料

选择20172月至20202来我院行冠脉介入术的患者121例为研究组,同期入组104例健康体检者为对照组,纳入标准[7]符合《冠心病的早期诊断与防治策略》诊断标准,且符合以下条件者:临床确诊为冠心病且接受冠脉介入术治疗者;年龄范围在18~80岁者;术前连续服用过阿司匹林、过氯吡格雷者;临床病理资料完整;研究者相互无亲缘关系;排除标准:重度肾功能不全者;伴有糖尿病者;具有出血性疾病、心肌病者;具有恶性肿瘤或心脏瓣膜疾病者;血小板聚集率检测失败者;对本次研究不配合者。其中研究组男73例,女48例,平均年龄(64.27±7.84)岁,平均病程(4.99±0.57)年,BMI为(25.33±3.73kg/m2;对照组男64例,女40例,平均年龄(59.88±7.23)岁,BMI为(22.34±3.53kg/m2,两组研究者上述基线资料相比具有可比性(P0.05)。本次研究经伦理委员会批准同意且患者知情并签署同意书。

1.2方法

收集和记录两组研究者的临床资料,如年龄、性别、身高、体重、计算体质指数(BMI)。

所有研究者取静脉血3ml,经离心处理后置于-20℃环境中待检。凝血功能指标中血浆凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、D-二聚体(DD)、血浆纤维蛋白原(FIB):采用全自动血凝仪CA-7000检测。CYP2C19基因:采用Taqman技术进行检测,检测位点包含CYP2C19*1CYP2C19*2CYP2C19*3。根据基因型分布为:携带野生型基因(*1/*1);携带突变杂合型基因(*1/*2*1/*3)携带突变纯和型基因(*2/*2*2/*3*3/*3)。

1.3统计学分析

本研究数据采用spss19软件包进行统计学处理,计量资料使用平均值±标准差表示,组间采用独立样本t检验进行比较,计数资料使用百分比表示,采用x2检验进行比较,CYP2C19基因与凝血功能指标采用Person进行相关性分析,应用Logistic回归分析多因素,当P<0.05时表示其差异在统计学上有意义。

2结果

2.1两组CYP2C19基因型和等位基因频数频率分布对比:两组CYP2C19*2*3*1/*1*1/*2*1/*3*3/*3占比均无对比意义(P0.05);研究组CYP2C19*2/*2基因型15例,占比12.40%明显高于对照组CYP2C19*2/*2基因型3例,占比3.85%,两种CYP2C19*2/*2差异显著(P0.05)。详见表2

1两组CYP2C19基因型和等位基因频数频率分布对比

组别

例数

等位基因及频率

基因型及频率

*2

*3

*1/*1

*1/*2

*1/*3

*2/*3

*2/*2

*3/*3

研究组

121

71/242

24/363

50/121

45/121

9/121

4/121

15/121

2/121

29.34%

6.62%

41.32%

37.19%

7.44%

3.31%

12.40%

1.65%

对照组

104

52/208

13/312

49/104

42/104

5/104

2/104

4/104

6/104

25.00%

4.17%

47.12%

40.38%

4.81%

1.92%

3.85%

5.77%

x2

1.060

1.936

0.762

0.241

0.663

0.412

5.289

2.764

P

0.303

0.164

0.383

0.624

0.416

0.521

0.022

0.096

2.2两组患者凝血功能指标对比:研究组患者PTAPTT明显低于对照组,而DDFIB明显高于对照组,两组凝血功能指标对比差异显著(P0.05)。详见表2

2两组患者凝血功能指标对比(±s)

组别

例数

凝血功能指标

PTs

APTTs

DDmg/L

FIBg/L

研究组

121

10.34±2.05

26.34±3.64

0.42±0.05

4.63±0.57

对照组

104

12.11±2.15

29.31±4.17

0.25±0.03

2.66±0.42

t

6.313

5.704

30.296

29.101

P

0.000

0.000

0.000

0.000

2.3CYP2C19基因变异与凝血功能指标的Person相关性分析:CYP2C19*1基因与PTAPTTDDFIB呈正相关,CYP2C19*3呈负相关,CYP2C19*1CYP2C19*3基因与PTAPTTDDFIB呈负相关。详见表3

3 CYP2C19基因变异与凝血功能指标的Person相关性分析

项目

CYP2C19*1

CYP2C19*2

CYP2C19*3

PT

-0.573

0.539

-0.642

APTT

-0.145

0.138

-0.103

DD

-0.432

0.453

-0.583

FIB

-0.458

0.455

-0.345

2.4多因素Logistic回归分析结果:Logistic回归分析显示,年龄、CYP2C19基因突变、PTAPTDDFIB是影响冠脉介入手术后患者的独立危险因素(P0.05)。详见表4

4多因素Logistic回归分析结果

危险因素

β

SE

OR

Wald

P

95%CI

性别

0.223

0.247

1.249

0.528

0.632

0.031-2.304

年龄

0.132

0.015

1.138

9.281

0.042

0.021-1.273

血糖

2.341

0.711

5.421

7.843

0.287

3.091-5.072

CYP2C19

0.583

0.505

2.219

1.443

0.017

0.257-32.526

PT

0.873

0.631

3.873

11.763

0.000

0.273-3.935

APTT

1.734

0.531

3.442

12.863

0.001

1.734-7.501

DD

1.512

0.831

6.329

14.381

0.000

1.012-4.763

FIB

0.735

0.322

5.832

9.673

0.004

0.578-1.347

3讨论

冠心病是指冠状动脉粥样硬化性心脏病,又称为缺血性心脏病,该病严重危害人们身体健康,病死率较高[8]。国外相关文献报道[9]45岁以上男性,65岁以上女性的首位死亡原因是冠心病导致的。在我国,冠心病的发病率占6.5%,而每年病死率大约占50[10]Tan D[11]等研究表明,导致冠心病发病的原因是由冠状动脉壁上的斑块聚集引起的,斑块由胆固醇和动脉中的其他物质沉积物组成。同时影响冠心病的危险因素有很多,如年龄、遗传、糖尿病、饮食习惯等因素。冠脉介入术是冠心病最重要的治疗手段,该手术创伤小、恢复快、痛苦少等优点,在临床上广泛应用[12]。但术后易出现心肌组织无复流、心肌损伤、心肌缺血等问题,严重影响患者的生活质量,成了制约冠脉介入术效果的重要因素。

大量研究发现[13-15],阿司匹林和氯吡格雷均是治疗冠脉介入术后重要的辅助治疗方式,CYP2C19基因突变与氯吡格雷抗血小板疗效关系密切,通过抑制血小板聚集来预防支架内血栓形成、降低心血管事件发生风险。CYP2C19是人体内一种重要的药物代谢酶,又被称为霉酚妥英羟化酶,是花生四烯酸代谢过程中的关键。CYP2C19基因在氯吡格雷的代谢过程具有关键作用,其编码产物是P450氧化酶系统的重要组成部分。目前已识别的等位基因有CYP2C19*1CYP2C19*3442个等位基因,其中CYP2C19*2CYP2C19*3是我国汉族人群最为常见的变异,CYP2C19*2是最常见的失等位功能基因。吴瑛等研究显示[16]CYP2C19*2*3等位基因存在多态性,以突变或缺失为主要表现,其中转录蛋白的剪切活性是因*2等位基因的突变引起,而降低蛋白转录的活性是由*3等位基因的突变引起。CYP2C19*2*3等位基因同时发生突变后,会导致氯吡格雷的抗血小板效果,从而易出现不良反应。Moein N[17]等研究分析,目前临床上检测CYP2C19基因的多态性方法较多,优缺点各异,如荧光定量PCR和基因芯片检测成本过高;焦磷酸测较直接提高了灵敏度和特异性,但检测周期和费用不能满足临床需求;特异性和灵敏度较高的多种PCR点突变筛查技术高效、廉价的特点被临床视为主导检测手段。通过检测基因型来评估患者使用相关药物治疗的有效性,利于患者降低药物引起的不良事件。CYP2C19基因检测可使患者在用药方面最大的获益。

本研究结果显示,冠脉介入术患者CYP2C19*2基因突变占比12.40%明显高于健康人群CYP2C19*2基因突变占比3.85%。由此可见,携带功能缺陷基因的患者发生不良心血管事件的概率更高,可作为支架内血栓形成的独立预测因子。携带CYP2C19*2基因突变的患者更易出现氯吡格雷抵抗,与发生心肌梗死、支架血栓形成等不良预后有一定相关性。相关研究证明[18-19],凝血因子参与血栓形成过程中,而PTAPTTFIBDD是代表凝血功能正常的重要参考指标。其中APTT是内源性凝血系统的综合检测指标,FIB是急性相反应蛋白,DD是体现纤溶效果最有价值的指标,发病时呈高表现,PT是内源性凝血系统的共同途径[20]。血栓的形成与变大是出现心血管意外的主要原因,而血栓的形成和类型与凝血功能有直接关系。本研究显示,冠脉介入术患者凝血功能指标中PTAPTT明显低于健康体检者,而DDFIB明显高于健康体检者。由此说明PTAPTT降低,FIBDD提高表明凝血功能增强,抗凝血功能弱,反之表明凝血功能下降。但常规的凝血功能检测仅能反映患者内源性凝血或外源性凝血旁路这部分情况,无法真正反映出凝血平衡情况,且结果易受外界因素影响。

经相关性分析发现,CYP2C19*1基因与PTAPTTDDFIB呈正相关,CYP2C19*3呈负相关,CYP2C19*1CYP2C19*3基因与PTAPTTDDFIB呈负相关。说明冠脉介入术患者处于高凝状态,与CYP2C19基因突变和凝血功能指标密切相关,常规凝血功能无法及时提示机体的凝血状态,而CYP2C19基因可提供较为全面的信息,准确反应体内凝血状态,对评估冠心病病情具有一定意义,能精准地判断冠脉介入术后患者的血液凝固改变。可通过对治疗后凝血功能指标水平是否恢复至正常水平来预测患者就评价临床治疗效果,同时着重分析CYP2C19*1基因突变对抗血小板的效果,来判断冠心病病情状况,降低其相关疾病病死率。经Logistic回归分析显示,年龄、CYP2C19基因突变、PTAPTDDFIB是影响冠脉介入手术后患者的独立危险因素。

综上所述,冠脉介入手术后患者存在凝血功能异常,CYP2C19基因突变可反应氯吡格雷的抗血小板效果,CYP2C19基因突变与凝血功能具有明显相关性,同时CYP2C19基因突变和凝血功能指标也是影响冠脉介入手术后患者的独立危险因素,有利于疾病诊断及并病情评估。

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