研究课题名称
基于倾向性评分匹配法探讨麝香保心丸对PCI术后气虚血瘀型患者的安全性及有效性
课题内容和意义
课题内容
纳入150例PCI术后患者，使用SPSS 22.0进行倾向性匹配评分匹配分为观察组（西医常规药物治疗联合麝香保心丸）和对照组（西医常规药物治疗）各75例。分析比较两组患者气虚血瘀证中医证候积分、中医证候疗效、心血管不良事件发生率、西雅图心绞痛量表（Seattle angina questionnaiire,SAQ）评分、6min步行距离及血清脂质代谢指标，并对两组患者用药安全性进行评价分析。探讨麝香保心丸对PCI术后气虚血瘀型患者的安全性及有效性。
课题意义
冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）作为最常见的心血管疾病之一，已经成为人类死亡的主要原因[1]。目前，除药物治疗外，经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）已经成为CHD的主要治疗手段，可快速恢复患者心肌血流灌注，具有手术成功率高，创伤小，症状改善显著及见效快等优点[2]。然而，PCI作为一种外科干预手段，并不能改变患者冠状动脉粥样硬化的基础病理状态，也不可能在术中开通所有狭窄冠状动脉，导致残余病变的存在，因此，仅通过PCI治疗对患者长期预后的改善作用往往有限。有研究报道[3-4]，PCI术后超过1年，主要不良心血管事件的发生率可高达20%，对CHD患者的生命健康和生活质量造成严重威胁。在祖国传统医学中，CHD患者应归类为“胸痹”范畴，其中气虚血瘀是该类患者最常见的临床证型，而PCI介入作为一种有创伤性手术可进一步形成气血凝滞，使其病机更加复杂[5]。麝香保心丸是我国于1981年上市的丸剂中成药，具有芳香温通，益气强心之功效，主要用于用于气滞血瘀所致的胸痹。既往大量研究显示，麝香保心丸可明显缓解急性冠脉综合征患者的临床症状，改善患者凝血功能、脂类代谢并降低炎性因子水平，本课题计划在上述研究的基础上，采用基于倾向性评分匹配法进一步探讨其对PCI术后患者的临床疗效和安全性，并通过Logistic回归分析评价中药干预治疗对PCI术后患者发生心血管不良事件的作用。
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保证与审核
本单位保证在本课题获得资助后做到以下几点
联合申报合作协议
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拟解决的问题
比较两组患者气虚血瘀证中医证候积分、中医证候疗效、心血管不良事件发生率、西雅图心绞痛量表（Seattle angina questionnaiire,SAQ）评分、6min步行距离及血清脂质代谢指标，并对两组患者用药安全性进行评价分析。列举如下：
1.气虚血瘀证中医证候积分及疗效
2.心血管不良事件发生率
3. SAQ评分和6min步行距离
4.血清TC、HDL、LDL和TG水平
5.用药安全性评价
6.随访期间内心血管不良事件发生危险因素分析
研究目标
探讨麝香保心丸对PCI术后气虚血瘀型患者的安全性及有效性。进一步验证麝香保心丸可有效改善PCI术后气虚血瘀证患者的临床症状，调节脂质代谢，增强患者的活动能力和改善生活质量，并降低心血管不良事件的发生。
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研究思路（工作假说）
有研究通过动物实验发现[6-7]，麝香保心丸中人参总皂苷、苏合香脂及冰片不仅可明显增加冠脉血流量、降低心肌耗氧量，还可增加心肌对缺血缺氧的耐受能力；麝香中含有多种化学成分可通过降低血压和心率，使心肌耗氧量下降，并能对异丙肾上腺素引起的心肌兴奋产生非特异性的对抗作用；牛黄和肉桂均具有增强心肌收缩力，增加冠脉血流量的作用。因此，麝香保心丸对缓解冠心病心绞痛的临床治疗作用可能是上述作用综合影响下的结果。
随着对麝香保心丸现代药理学研究的不断深入，近几年有研究逐渐发现[8-9]，麝香保心丸不仅可即刻缓解心绞痛急性发作，而且在保护心脏和血管，抑制心室重构和调节脂质代谢，改善患者长期预后上发挥重要作用。既往大量研究显示，麝香保心丸可明显缓解急性冠脉综合征患者的临床症状，改善患者凝血功能、脂类代谢并降低炎性因子水平。
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研究方法、技术路线、设计方案
1研究对象
选择某医院收治的PCI术后患者作为研究对象，按照不同治疗方法，分为观察组和对照组。经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。
纳入标准：①患者年龄≥18周岁，男女不限；②患者西医临床诊断符合《临床冠心病诊断与治疗指南》中的相关标准，且存在《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》中描述的PCI介入治疗指征；③患者气虚血瘀证辨证标准符合《经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后胸痛中医诊疗专家共识》中的相关标准；④患者PCI手术治疗成功，且围手术期病情稳定；⑤患者至少完成12个月跟踪随访，随访期间相关临床病例资料完整。
排除标准：①妊娠期或哺乳期患者；②患者伴有严重的肝、肾功能障碍、血液系统疾病或恶性肿瘤性疾病等；③患者依从性差，术后未按医嘱规律服用药物；④患者同期使用试验观察药物以外的药物，可能对疗效判断产生影响者。
选取符合入排标准PCI术后患者150例。将术后给予西医常规药物治疗的75例患者作为对照组，75例西医常规药物治疗联合麝香保心丸口服患者作为观察组。
使用SPSS22.00软件中的 PSM法对患者性别、年龄、病程、体质量指数、高血压病、糖尿病等指标进行匹配。按照1:1最邻近匹配算法，卡钳值设为0.02，以对照组作为基准组来匹配。匹配后两组患者上述指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05)。
2治疗方法
根据《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》给予两组患者西医常规药物治疗。包括：①低分子肝素钠注射液，术中20mg，皮下注射，术后40mg，皮下注射，每日一次，连续使用5～7天。②硫酸氢氯吡格雷片，术中300mg，顿服，术后75mg，口服，每日一次，连续使用12个月；③阿司匹林肠溶片，术中200mg，顿服，术后100mg，口服，每日一次，终身服用；④阿托伐他汀钙片，术后开始服用，20mg，口服，每天一次，终身服用。
观察组患者在常规西医药物治疗基础上，加用麝香保心丸，组方为人工麝香、人工牛黄、人参提取物、肉桂、苏合香、蟾酥和冰片。用法用量为一次1～2丸，每日三次，连续服用12个月。
3观察指标及观察时间点
对所有PCI术后患者出院后病情进行随访，随访时间为12个月，第一次随访时间为术后1个月，第二次随访时间为术后3个月，以后每三个月随访一次，主要观察患者以下指标：①气虚血瘀证中医证候积分。根据《中药新药临床研究指导原则》，在术前和术后3个月对患者气虚血瘀证主要证候胸痛、胸闷和次要证候心悸气短、身倦乏力、面色紫暗按照轻、中、重度不同严重程度进行评分，其中主要证候分别记2、4、6分，次要证候分别记1、3、5分；②随访期间内患者心血管不良事件发生率，心血管不良事件主要指心肌梗死、复发心绞痛、心源性死亡、心力衰竭、再介入治疗等；③患者术前和术后6个月西雅图心绞痛量表（Seattle angina questionnaiire,SAQ）评分和6min步行距离；④血清脂质代谢实验室检查指标，包括术前和术后6个月患者血总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密底脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和三酰甘油（triglyceride，TG<, /FONT>）水平；⑤患者随访期间药物不良反应发生率。
4中医证候疗效判定标准
将中医证候疗效分为显效、有效、无效和加重。其中，显效为患者临床症状和体征明显改善，气瘀血虚证候总积分降低≥70%；有效为临床症状和体征好转，证候总积分降低31%～70%,；无效为临床症状和体征变化不明显，证候总积分降低0%～30%；加重为临床症状和体征较治疗前加重，证候总积分较治疗前升高。中医证候总积分变化=（治疗前证候总积分-治疗后3个月证候总积分）/治疗前证候总积分×100%。临床总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。
5血清实验室指标检查方法
所有患者于术前清晨空腹状态于肘静脉抽取静脉血5～10mL，置于EDTA抗凝管中，充分摇匀后于1 h内对血液样本进行离心并提取血清进行分装、标记置于－70 ℃冰箱中保存待查。采用酶联免疫吸附法测定患者血TC、HDL、LDL和TG水平，检测试剂盒均由武汉默沙克生物科技有限公司提供，采用由美国威士顿公司生产的6500型酶联免疫检测仪对样本进行分析。
6统计学处理
试验数据采用SPSS 20.0统计软件进行分析。定量资料采用均数±标准差（`x±sd）描述。组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对样本t检验。计数资料采用例数和百分比描述，组间比较采用卡方检验进行比较，以P＜0.05为差异有统计学意义。心血管不良事件发生危险因素采用二元Logistic回归分析，以是否发生心血管不良事件作为因变量，是否采用麝香保心丸及其他人口统计学资料作为自变量进行分析。
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研究基础、可行性论证
与本课题相关的以往研究工作摘要
（只需列明题目、发表论文出处、第几完成单位、研究内容论点和创新点摘要，不得出现申请者的单位、姓名等，不要有单位印章，一旦出现，将取消评审资格。对应的详细资料需按要求纳入上册附件中）
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本课题将使用的主要科研设备、仪器、试剂、药物、实验动物等条件
①低分子肝素钠注射液（厂家：深圳市天道医药有限公司，规格：0.2ml:20mg，国药准字：H20056846）
②硫酸氢氯吡格雷片（厂家：深圳信立泰药业股份有限公司，规格：75mg/片，国药准字：H20120035）
③阿司匹林肠溶片（厂家：山西兰花药业股份有限公司，规格：100mg，国药准字：H14023980）
④阿托伐他汀钙片（厂家：辉瑞制药有限公司，规格：20mg/片，国药准字：H20051408）
⑤麝香保心丸（厂家：上海和黄药业有限公司，规格：22.5mg/丸，国药准字：Z31020068）
名称
规格
产地/生产商
操作部门
备注
操作
本研究特色、创新点及可行性分析
前期研究中我们发现，相对于常规西医药物治疗，加用麝香保心丸的患者治疗后6个月SAQ评分和6min步行距离明显高于对照组，而在12个月的随访期间内，心血管不良事件患者发生率明显低于常规西医药物治疗患者。表明麝香保心丸可改善PCI术后气虚血瘀证患者脂质代谢情况，减少心血管不良事件的发生。平衡机体脂质代谢，抑制心室重构，预防心力衰竭等心血管不良事件的发生是急性冠脉综合征患者恢复期的重点治疗目标，目前已有几项临床试验已经证实，在西医治疗基础上，麝香保心丸能显著改善患者心功能，减少严重心律失常等不良事件的发生，可能与麝香保心丸可改善脂质代谢、血管内皮功能、稳定易损伤斑块、保持血液流变性、抑制炎性反应及保护和促进新生血管的作用有关，从而降低了PCI术后患者心血管残余风险。在本研究中，我们进一步对心血管不良事件的危险因素进行回归分析，如果发现患者采用麝香保心丸干预性治疗是心血管不良事件发生的保护性因素，则进一步验证该药对PCI术后患者预后的改善作用。
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实施计划、考核指标
实施计划
时间节点
考核指标
预期研究结果
经费预算
操作
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时间安排 |
研究内容（分期目标） |
考核指标 |
经费预算 |
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2003.1～2003.3
2003.4～2003.6
2003.7～2003.9
2003.10～2003.12
2004.1～2004.3
2004.4～2004.6
2004.7～2004.9
2004.10～2004.12 |
1.调研,设计并印制临床观察表、研究人员手册和随机信封
2.举办2次研究人员培训班
3.一次性准备所用的针具和药物
1.协调各培训中心的工作;
2.并开始临床观察30例
1.各中心试验组进行临床观察完成样本例数30例
2.开中期协调会1次，中期统计分析
各中心试验组进行临床观察完成样本例数45例
各中心试验组进行临床观察完成样本例数45例
1.随访
2.进一步完善病历,并录制标准操作的录像，
1.进一步随访
2. 汇总资料,参加学术会议一次.
统计分析、撰写临床研究评价报告和技术操作规范文本、申请验收
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1.查验调研报告,临床观察表.研究人员手册和随机信封
2.查看培训班记录
3.查看实物
1.规范的病例报告
2.相关检查报告20份
1.规范的病例报告及相关检查报告20份
2.查看协调会仪记录,及统计分析报表
规范的病例报告及相关检查报告30份
规范的病例报告及相关检查报告30份
1.规范性的疗效与安全性资料
2.录像带若干
1.规范性的疗效与安全性资料
2.会议记录
规范性的疗效与安全性资料
合格的临床疗效再评价和技术操作规范文本 |
0.7
1.0
2.85
2.5
2.5
1.0
1.0
1.1 |
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其他说明
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经费预算分类细目
科目
细目
规格
数量
单价
经费预算
备注
操作
科研业务费
1、调研
2、学术交流及发表论文
3、查新检索
4、业务资料印刷
5、专业软件
6、其他
消耗性实验材料费
1、实验动物
2、实验动物饲料
3、试剂
4、消耗性实验用品（如玻璃器皿等）
5、其他
消耗性临床材料费
1、临床检验
2、医院制剂
3、临床观察
4、其他
仪器设备使用费
科研协作费
其 他
总经费(元):
经费使用年度计划（百分比）
经费使用年度计划（百分比）
年份
百分比
操作
与本课题相关的国内外研究进展背景材料
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