项目名称

血塞通注射液临床安全性评价及风险评估

项目负责人姓   名

专业

职称

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承担单位

项目人数

其中高级

研究人员

——

中    级

研究人员

初    级

研究人员

协作单位

一、立题依据

血塞通注射液为五加科植物三七的芦头经加工制成的三七总皂苷配制成的灭菌水溶液，主要成分为三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd，能“活血袪瘀，通脉活络”，适用于中风偏瘫，瘀血阻络证，广泛用于瘀血阻络证的各种疾病的治疗，如脑梗塞、脑栓塞、冠心病、视网膜缺血性病变等。近年来，血塞通注射液的临床应用范围不断扩大，广泛用于各类疾病的治疗，随着使用的增多，不良反应的报告也日益增多，为评估其临床使用的安全性，控制风险，本课题计划对1000余例报告的血塞通注射液不良反应或事件进行统计分析，总结风险控制策略，指导临床安全合理用药。

研究现状

有研究发现血塞通注射液不良反应报告中，严重反应占3.00%，严重不良反应中危及生命的不良反应占39.02%，比例较高，临床需警惕严重不良反应发生。不良反应的性别差异不明显，可能需进一步大规模研究。不良反应报告中，50岁以上的为不良反应的主要人群，由于中老年人群心脑血管发病率较高，因而使用血塞通注射液的频率较大^[1]，同时老年人由于各器官/系统功能及代偿能力的衰退，药物在体内的代谢也会发生相应变化，耐受性更差，敏感性更高，因而发病率也随之上升，药物不良反应发生率增高^[2]。因此，临床用药时需加强此类人群的监测，防止严重不良反应发生。ADR发生率与剂型有一定的关系，研究发现，注射用血塞通较血塞通注射液不良反应率高，粉针剂较注射剂不良反应率高，提示临床上在使用注射用血塞通及粉针剂型时尤其要注意不良反应的发生。中药致ADR/ADE 的病例有60%以上由超剂量用药引起^[3]。药物在体内的的吸收、分布、代谢、排泄在不同年龄、性别、疾病状态下，差别显著，对于耐受力差的中老年人，用药更需谨慎。因此个体化、规范、科学、按照规定剂量给药，可以提高临床用药安全性。

   血塞通注射液不良反应主要以皮肤及其附件损害为主，以皮疹、皮肤瘙痒为其主要表现，其次为全身反应，主要表现为寒战、发热及过敏样反应，心血管系统反应，以胸闷、心悸为主，与孙长江等^[4]的研究结果一致。血塞通注射液不良反应表现多样，与中药注射液成分的复杂性相关，多种成分可作为抗原，引起机体发生过敏反应。既往存在过敏史者较存在家族不良反应史者不良反应率高。吸烟、饮酒可能是不良反应产生的潜在危险因素，对此类患者需加强监控，劝其戒烟戒酒，防止不良反应发生。

血塞通引起的不良反应的原因主要有以下几种：1 根据血塞通注射液说明书，该药主要是使用5%葡萄糖注射液作为溶媒，而对于糖尿病患者也可用0.9%氯化钠注射液配伍。但临床上大多数出现非糖尿病患者使用血塞通注射液时与0.9%氯化钠注射液配伍，实际按照药品说明书与相关文献报道对于非糖尿病患者还是应该使用5%葡萄糖注射液作为溶媒。同时葡萄糖注射液还有营养心肌作用。2 过敏体质的患者发生率相对较高。临床医师在选择药品（包括血塞通注射液等中药制剂）时应仔细询问患者过敏史，详细了解病情及有无发生过药品不良反应史；特别有出血性脑血管病急性期者禁用；对人参和三七过敏患者禁用。3 反复使用或使用相同药理作用的过敏反应也相对多，用药时间越长，发生不良反应的比例越高，合并用药越多则不良反应发生的比例也越高。

二、研究内容和目标、规模（包括具体内容、对经济发展的作用、科学意义等）

研究内容

采用回顾性研究方法，对2012-2015年报告的1000余例血塞通注射液药品不良反应/事件进行统计分析，探讨血塞通注射剂不良反应发生的原因及相关因素，总结规律，提出应对措施。

研究目标

通过探讨血塞通注射液不良反应的一般规律和特点，对其进行安全性评价及风险评估，探讨血塞通注射液风险控制对策，指导临床用药。

规模

研究对象：1000余例血塞通注射液ADR/ADE病例报告均来自2012-2015年贵州省药品不良反应监测中心数据库，剔除描述不清者。

分析血塞通注射液引起不良反应的原因包括以下几方面：

1 药物因素

①药材质量

②制剂技术 

2 患者因素

 年龄、性别、种族及病理生理状态等

3 临床因素

①辨证不准

②使用不规范

③研究不规范

科学意义

血塞通注射剂是临床上常见的一种中药注射剂，主要用于治疗缺血性脑血管疾 病。在多种因素的影响下，血塞通注射剂可能产生许多不良反应，从而削弱了疗效，给患者治疗带来诸多问题，实际上，不仅仅是血塞通、血栓通注射剂面临质疑，监管部门对整个中药注射剂领域都在进行调查整顿，本课题正是基于这一点开展研究的。

对经济发展的作用

中药注射剂在临床急救领域具有不可替代的作用。中药注射剂在心血管系统、抗肿瘤、抗细菌抗病毒感染等三方面有明显长处。在基层医院，中药注射剂因其廉价有效颇受欢迎。本课题研究为血塞通注射剂更大范围推广应用奠定理论基础，也为临床用药提供安全指导，预期可以产生良好的经济效益。

三、拟将达到的技术指标和经济指标：

技术指标

本研究探讨的技术指标包括：患者年龄、性别、原患疾病、临床表现、药品用量、药品种类及剂型、不良反应史及合并病史情况等。

经济指标

中药注射液行业进一步规范,强调药品安全性。在当前的医保控费和行业规范趋势下，疗效、性价比突出的口服剂型有望成为重点品种。血塞通软胶囊凭借优秀的疗效、性价比，实现近40%的高增长,预计将逐步取代粉针剂型，未来仍有上升的空间。血塞通注射剂不良反应部分需修改内容相对较少。对比血塞通注射剂、血栓通注射剂两个品种现有说明书以及此次CFDA要求明确标注不良反应部分，可以发现，血塞通注射剂需修改内容相对较少。同时注射剂经过多年的临床研究，已积累充足的临床数据,预计医生出于药品安全性考虑，用药将会向血塞通注射剂有一定倾斜,相对市场效益有望有所提升。

四、国内外研究概况、水平及趋势（尽可能表述有关知识产权方面信息）：

有研究发现血塞通注射液不良反应报告中，严重反应占3.00%，严重不良反应中危及生命的不良反应占39.02%，比例较高，临床需警惕严重不良反应发生。不良反应的性别差异不明显，可能需进一步大规模研究。不良反应报告中，50岁以上的为不良反应的主要人群，由于中老年人群心脑血管发病率较高，因而使用血塞通注射液的频率较大^[1]，同时老年人由于各器官/系统功能及代偿能力的衰退，药物在体内的代谢也会发生相应变化，耐受性更差，敏感性更高，因而发病率也随之上升，药物不良反应发生率增高^[2]。因此，临床用药时需加强此类人群的监测，防止严重不良反应发生。ADR发生率与剂型有一定的关系，研究发现，注射用血塞通较血塞通注射液不良反应率高，粉针剂较注射剂不良反应率高，提示临床上在使用注射用血塞通及粉针剂型时尤其要注意不良反应的发生。中药致ADR/ADE 的病例有60%以上由超剂量用药引起^[3]。药物在体内的的吸收、分布、代谢、排泄在不同年龄、性别、疾病状态下，差别显著，对于耐受力差的中老年人，用药更需谨慎。因此个体化、规范、科学、按照规定剂量给药，可以提高临床用药安全性。

   血塞通注射液不良反应主要以皮肤及其附件损害为主，以皮疹、皮肤瘙痒为其主要表现，其次为全身反应，主要表现为寒战、发热及过敏样反应，心血管系统反应，以胸闷、心悸为主，与孙长江等^[4]的研究结果一致。血塞通注射液不良反应表现多样，与中药注射液成分的复杂性相关，多种成分可作为抗原，引起机体发生过敏反应。既往存在过敏史者较存在家族不良反应史者不良反应率高。吸烟、饮酒可能是不良反应产生的潜在危险因素，对此类患者需加强监控，劝其戒烟戒酒，防止不良反应发生。

水平及趋势

近些年，活血化瘀类中药因其调节身体代谢、抗血栓、控制心血管疾病等显著作用得到了中医界的广泛认可。另外，中药注射液治疗效果明显，对一些疑难杂症疗效较好，在临床应用上较多。因此，关于对活血化瘀类中药进行注射液治疗的研究在不断深入，事实证明其综合了两者特效，大大提高了治疗效果，并且被推广到外科、皮肤科、妇科等，并治疗多种疾病如糖尿病、肝硬化等。活血化瘀类中药注射液迅速成为了中西医结合研究的焦点。然而，医者片面关注中药药理，忽视了中药的集成功效及患者的细微症状，从而出现治疗的不良反应。因此，必须规范中药注射液的临床用药，将所有信息录入EXCEL表格，进行透视分析，统计出各活血化瘀类中药的总用药金额、日用药金额（DDC）、药品总用量、用药频率（DDDs），划分各类药物不良反应，并总结其所占比例。血塞通注射液引起的不良反应相对较少，文献报道有患者用药后产生局部或全身皮疹，另有严重者产生胸闷、心慌、哮喘、血尿、急性肾功能衰竭甚至过敏性休克等。过敏反应是血塞通注射液常见的不良反应，所以临床在使用过程中时应密切观察。

五、主要研究方法和技术路线（包括研究工作的总体安排、理论计算、实验方法和步骤及可行性论证、预计可能遇到的问题与解决办法）

研究方法

本研究为回顾性研究，对数据库中所有患者的ADR所涉及的患者年龄、性别、原患疾病、临床表现、药品用量、药品种类及剂型、不良反应史及合并病史情况进行综合分析。

技术路线

六、科研进展计划：

七、实现本项目目标已具备的条件：（包括过去的研究工作基础，已经或可能进行的分析、计算、实验、现有研究技术力量、科研装备条件、具体研究地点等）

　以下内容仅供参考，没有的可以删除，具体内容依据实际情况修改，处理。

1、研究人员的素质分析

课题负责人

XXXX，职称XXX，从事临床护理、教学及科研工作XX年，具有丰富的临床经验。参加省、市级立项科研课题二项，并为其中一项课题的第三负责人。在国家级、省级杂志上发表学术论文XXX篇。并多次参加国内权威性学术会议。开展护理新技术XXX余项。

课题主要技术人员

第二负责人XXXX是XXX市科技项目评审专家，在国家级杂志上发表学术论文XXX余篇，先后参与和主持省级、市级立项科研课题六项；

XXX主任医师，是XX专家，XXX副主任医师XXX主任，曾多次主持省级和市级以上科研课题的研究。

本课题组技术力量雄厚，人员搭配合理，研究人员绝大多数为计生工作一线医护人员，其中护理人员6人，医师3人，高级职称4人，中级职称2人，初级4人，有着丰富的科研、医疗和护理经验。为保证该课题的实施提供了良好的工作环境和基础。

2、研究现场条件的分析

XXX院是XXX单位，XXX科有XXX个门诊部和XX个病房，病床XXX张，每年为XXX人提供计生服务。有充足的临床病例来源，能完成科研所需病例。

我院已具备该研究所需各种条件，XX\XXX\XXX等，能完成XX的制作。检验科装备全自动生化分析仪。病房有XXXX。

3、研究条件和基础

前期研究基础近年来，本科室开展XXXX的研究工作，借鉴XXXX原理，结合XXX的需要，创建了XXX的技术和规范，将XXX与XXX有机结合，应用于临床深受群众欢迎。

前期研究成果，已经设计了问卷和量表，并对科研人员进行了培训，普及技术规范，对部分受众进行了调查工作。

研究硬件条件本院设备齐全，具备有完成本课题的所有仪器设备，如下：XXXX。

4、单位领导的支持

科研管理规范，单位领导对本课题组的人力、物力给予充分支持。

组织实施及实施方案：

本项目一旦获得科研资助，将会在医院科研管理部门的直接领导和协调下，开展相关的研究工作；并定期向科研管理部门和负责科研资助的自治区科技厅汇报课题进展情况，接受相关的组织管理。项目在具体的实施中，由项目牵头人全面策划和制定研究目标，组织人员落实各项工作，并负责管理科研经费和人员的组织培训。一旦完成研究工作，将通过发表论文的形式提交我们的研究结果。

申请人简介（包括申请人和项目组主要成员的学历和研究工作简历，近期已发表与本项目有关的主要论著目录和获得学术奖励情况及在本项目中承担的任务。论著目录要求详细列出所有作者、论著题目、期刊名或出版社名、年、卷（期）、起止页码等；奖励情况也须详细列出全部受奖人员、奖励名称等级、授奖年等）

参考文献阅读

1.   陆逸雁.84例血塞通药品不良反应报告分析[J].上海食品药品监管情报研究,2014(1):44-47.

2.   彭佑武.38例注射用血塞通不良反应临床分析[J].国外医药:抗生素分册，2014，35（2）：88-89,95.

3.   刘光金，刘耀龙.30例血塞通注射液临床应用的不良反应报告分析[J].陕西中医，2014(7):921-922

4.   常建勋.血塞通注射剂不良反应、不良事件回顾性分析[J].西部中医药, 2013, 26(6):48-50.

5.   陈华英，张立波，金若敏.血塞通注射液不良反应的Meta 分析[J].中药药理与临床，2012，2（2）:163-168.

6.   蔡霞.血塞通注射液静脉给药致不良反应21例分析[J].中国医药指南2009，7(20):70-71.

7.   高惠珍,沈桂欣,董淑贞.血塞通注射液致腹痛[J].药物不良反应杂志,2005,(1):31.

8.   王瑞芹，冯锐，王欣.中药注射剂在临床的合理应用［J］.临床合理用药，2011,4(9):176－177.

9.  王维.造成中药注射剂不良反应的原因及预防措施[J].中国医药指南,2009,7(2):63-65.

10. 孙长江，葛建彬. 93例中药注射剂不良反应分析与原因探讨[J]. 中国医药导报，2013，10（36）：106-109

11. 张娜，朱文涛，王桃柱，等．中药注射剂不良反应成因研究方法分析[J]．中国药房，2010，21(19)：1820-1822

12. 孙绍春．中药注射剂不良反应的成因[J]．临床合理用药，2011，4(3)：20

13. 屈健．中药注射剂的安全性评价[J]．中国医院药学杂志，2009，29(2)：93-98

14. 杨海民．中药注射剂不良反应的相关性分析[J].中国药物与临床，2011，11(2)：183-184

15. 李廷谦．中药注射剂不良反应及临床合理用药[J]．中国循证医学杂志，2010，10(2)：111-115

16. 盛国明．224例中药注射剂不良反应分析[J]．药物流行病学杂志，2010，19(9)：504—506

八、本项目其他经费来源：（包括主管部门补助、承担单位自筹及其他单位赞助的具体金额）

九、科技应用技术研究与开发经费申请数及项目经费详细预算：（包括设备型号、数量、单价、总额等）

十、主要研究者和主要合作者已承担的其它研究任务及能用于本项目的时间：                                单位（盖章）

十一、主要研究者和合作者姓名、年龄、职称、专业、工作单位，本项目中的分工及签章：

十二、经济和社会效益分析：（并分析成功后可能推广的范围和成果转让的办法）

十三、协作单位态度：（要说明是否同意参加协作、能否保证协作人员工作时间和提供必要的条件）

                                         （公章）

                               二○一   年    月   日

十四、承担单位意见：（承担单位领导意见，包括经费预算是否合理，有无其他经费来源，能否保证人力、物力、工作时间等基本条件并监督计划的实施）

                                         （公章）

                               二○一   年   月   日

                      单位主要负责人签字：

十五、主管部门意见：（包括对本项目研究的必要与否和对研究方案的可行性意见等）

                                         （公章）

                                 二○一  年   月   日

项目主要负责人拟定的实施方案（如不够另纸附后）