郑欣1，吴小南1，许艳芳2
（1.福建医科大学公共卫生学院，福建福州350108；2.福建医科大学附属第一医院，福建福州350005）
关键词：银杏叶；糖尿病；糖尿病并发症
银杏叶为银杏科植物银杏的干燥叶，入药始于明代［1］。其中提取的药用成分主要为黄酮及银杏内酯等，简称银杏叶提取物（extract of ginkgobilo baleaves，EGB）。EGB具有拮抗血小板活化因子、抗氧化，清除自由基、抑制细胞凋亡等药理作用［2］。随着近年来对银杏叶提取物临床研究的深入，应用的范围不断扩大，EGB用于糖尿病及其并发症的防治取得令人瞩目的疗效，有研究证实EGB能有效降低血糖、促进胰岛素的分泌、防治糖尿病肾病、改善糖尿病视网膜损伤、减轻糖尿病心血管病变等。
1EGB对胰腺功能的影响
胰腺移植能增加糖尿病患者胰岛素分泌细胞，从而有效地控制血糖，防止和改善糖尿病的并发症，是治疗糖尿病的有效手段。但是胰腺移植的并发症较多，其中缺血再灌注损伤较为常见。缺血再灌注损伤可导致微循环障碍，释放自由基和细胞炎症因子，激活胰酶，导致胰腺损害。刘小南等［3］将60只糖尿病大鼠随机分为缺血再灌注组和银杏叶提取物组，2组均行胰腺移植。EGB组于移植前注射EGB1.5mL／kg，结果发现EGB组移植术后1个月内存活率明显高于缺血再灌注组，血淀粉酶活性均明显低于缺血再灌注组，EGB组胰腺的损伤程度小于缺血再灌注组。提示EGB能通过清除自由基，改善微循环，抑制炎症因子的分泌，提高胰腺对缺氧的耐受力来减轻胰腺的再灌注损伤程度，保护大鼠的胰腺移植。牛万成等［4］制备大鼠胰腺缺血再灌注损伤模型，应用免疫组化染色检测Bcl-2、Bax蛋白表达，结果表明EGB可能通过上调Bcl-2蛋白表达，下调Bax蛋白表达，对大鼠胰腺缺血再灌注损伤起保护作用。
2EGB对血糖和血脂的影响
Kudolo等［5］研究发现口服EGB能明显提高正常人胰岛β细胞对葡萄糖刺激的反应，对于2型糖尿病患者，EGB也有明显的降血糖作用。糖耐量减退患者在基础治疗相同的情况下，加用EGB治疗，治疗组综合疗效明显优于对照组。治疗组治疗后餐后2h血糖、空腹及餐后2h胰岛素及TG、LDL、UAER均显著下降，而对照组治疗后上述指标无改变［6］。奚涛等［7］发现EGB能降低正常大鼠血糖，但无明显的量效关系，使四氧嘧啶糖尿病大鼠血糖下降。血清胰岛素升高，对糖尿病大鼠的血脂代谢有显著的改善作用，能显著降低血清和组织中的脂质过氧化产物丙二醛（MDA）含量。其作用可能与EGB促进胰岛β细胞分泌胰岛素增多，清除自由基，改善血脂代谢等有关。
3EGB对糖尿病肾病的影响
肾脏是对氧化应激高度敏感的器官之一。ROS性质十分活泼，可以氧化多种生物大分子，从而造成结构损伤和功能障碍。体内外实验证实糖尿病存在明显的氧化应激反应增强，应激反应中产生的ROS在糖尿病肾病（DN）的发生发展上起关键性作用，可能是其主要发病机制之一。高糖可以诱导肾小管上皮细胞、系膜细胞产生ROS，上调转化生长因子（TGF）-β1，诱导肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转分化（表型改变）、系膜细胞的增殖以及细胞外基质（ECM）的表达，最终导致肾纤维化的产生［8］。EGB可以通过抑制氧化应激反应，抑制TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞分泌胶原和表型的转化，从而起到抑制肾纤维化的作用。研究发现氧化应激反应时，MDA生成增加、SOD活性减低，ET-1、eNOS、VEGF合成减少，进一步使肾脏微血管内皮细胞损伤或凋亡，近端肾小管上皮细胞PTCs进行性丢失，最终使肾小管萎缩，肾间质纤维化产生［9］。由此推测EGB可以通过抑制ROS的产生，保护肾小管周围的毛细血管免受氧化损伤。
4EGB对糖尿病视网膜病变的影响
糖尿病性视网膜病变（DR）是严重致盲的眼底病变。EGB能够抑制自由基产生，清除自由基，对缺血再灌注、光毒作用、炎症等引起的视网膜结构和功能的损害具有保护作用。目前认为糖尿病患者氧自由基防御机能下降是导致DR的病理基础之一，糖尿病患者视网膜组织中超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性明显下降，机体自由基防御机能下降，过氧化脂质明显增多，使视网膜脂类受到不可逆的损伤。沉志军等［10］研究发现EGB在一定质量浓度范围内对体外培养的成人视网膜神经细胞有明显的保护作用并呈质量浓度相关性，能使视网膜神经细胞线粒体膜电位明显上升，使线粒体能量代谢增强，从而保护视网膜神经细胞，这可能与银杏叶黄酮能有效氧自由基对视网膜细胞的损害有关。项楠［11］等通过流式细胞仪、TUNEL染色法研究EGB对体外培养的人视网膜色素上皮细胞（HRPE）凋亡的影响，结果提示EGB可能通过减少HRPE的凋亡而减少DR的发生。晏世刚等［12］选择40例单纯性糖尿病性视网膜病变Ⅰ～Ⅲ期患者，分成治疗组和安慰剂组。治疗组加用银杏达莫液，安慰剂组加用口服复方血栓通胶囊。治疗后2组视力、眼底改变、视网膜血管直径、中央血管阻力指数比较，差异均有显著意义，治疗组疗效优于安慰剂组。证明银杏达莫注射液能扩张微血管，减少视网膜毛细血管阻力，抑制微血栓形成及脂质代谢紊乱，治疗非增殖期糖尿病视网膜病变有确切疗效。
5EGB对糖尿病心血管病变的影响
动脉粥样硬化是糖尿病的常见大血管并发症及致残、致死的主要原因。临床研究发现EGB能够通过平衡血浆中NO与ET-1的水平从而改善具有冠状动脉疾病的患者的冠状动脉循环［13］。叶春玲等［14］探讨EGB对2型糖尿病大鼠主动脉病变的干预作用。EGB治疗组的血清甘油三酯、胆固醇、糖化血红蛋白、AGEs明显比糖尿病组降低，电镜发现糖尿病组血管组织出现明显改变，其内皮细胞胞浆中空泡增多，线粒体肿胀，单核细胞黏附于内皮上、平滑肌细胞的线粒体、粗面内质网增多。EGB治疗组则病变明显改善。EGB能降低糖尿病大鼠血脂、糖基化产物的含量，减轻血管内皮细胞的损伤，从而延缓及改善血管病变。
6EGB对糖尿病心肌病变的影响
糖尿病性心脏病导致死亡的主要原因之一是心肌病变，有研究认为这是一组独立的、特异的心肌病。FitzlG［15］发现EGB能改善糖尿病大鼠急性缺氧所致的心肌线粒体肿胀，线粒体嵴数量减少等病理改变，并能提高心肌组织中的ATP酶的含量，从而对糖尿病大鼠心肌损伤起到保护作用。李旭升等［16］研究EGB对糖尿病大鼠心肌病变的影响，通过EBG治疗糖尿病大鼠心肌细胞空泡变性及心肌纤维局灶性溶解等病理现象得到明显好转，心肌组织内SOD活性明显高于糖尿病组，NOS、iNOS活性及MDA、NO含量低于糖尿病组。EGB可能通过抗脂质过氧化作用和降低NO水平而对糖尿病心肌产生保护作用。
7EGB对周围神经病变的影响
糖尿病神经病变（diabeticperipheralneuropa-thy，DPN）是糖尿病常见的并发症，也是引起糖尿病患者致残的最常见原因。EGB可以明显改善DN的神经缺血、减少自由基对神经组织的破坏、提高缺血神经细胞对氧及葡萄糖的利用。曹卫华等［17］将60例DPN患者随机分为观察组和对照组各30例。观察组在对照组用药基础上加用银杏达莫注射液静脉滴注，治疗4周后，观察组患者的周围神经损害症状和体征明显改善，周围感觉神经传导速度（SCV）及周围运动神经传导速度（MCV）明显提高，与对照组有显著性差异。
糖尿病是全世界发病率最高的疾病之一，严重危害着人类的健康，因此糖尿病及其并发症的治疗药物的研究与开发具有重要的意义。氧化应激反应是糖尿病及其并发症最重要的发病机制之一，EGB通过其抑制氧化应激反应、抑制细胞凋亡、保护细胞免受氧化损伤等作用机制对糖尿病并发的心、脑、肝、肾、视网膜、周围神经等部位的损害起到很好的防治作用，且未发现明显毒副作用。如能充分应用和发挥银杏叶的药理作用将为糖尿病及其并发症的防治做出更多的贡献，为我国开发新的天然药物提供了理论和实践基础，推动中药现代化的发展。
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