阿仑膦酸钠对前列腺癌患者胰岛素样生长因子1、胰岛素样生长因子结合蛋白3测定的意义

顾震华 冯宁翰  徐新宇 邵宁

（无锡市第二人民医院泌尿外科  无锡 江苏 214002）

【摘要】目的：探讨阿仑膦酸钠对前列腺癌患者胰岛素样生长因子1、胰岛素样生长因子结合蛋白3的影响。方法：选取我院2013年1月-2015年11月前列腺癌患者76例，按照随机数字表法分为对照组38例和实验组38例，对照组给予抗雄激素1周后予以钙元素治疗；实验组在对照组基础上予以阿仑膦酸钠治疗，两组共治疗12个月为一疗程。比较治疗前、治疗6个月后、治疗12个月骨密度、血清P1NP、β-CTX、IGF-1、IGFBP-3表达水平及不良反应状况。结果：与治疗前比较，对照组治疗12个月后腰椎、股骨颈、全髋部骨密度降低，血清P1NP、β-CTX表达升高，治疗6个月、12个月后血清IGF-1表达降低、血清IGFBP-3表达升高，实验组治疗12个月后腰椎、股骨颈、全髋部骨密度升高，血清P1NP、β-CTX表达降低，治疗6个月、12个月后血清IGF-1表达降低、血清IGFBP-3表达升高（P＜0.05）；与对照组比较，实验组治疗12个月后腰椎、股骨颈、全髋部骨密度较高，治疗6个月、12个月后血清P1NP、β-CTX表达较低，治疗6个月、12个月后血清IGF-1表达较低、血清IGFBP-3表达升高（P＜0.05）。结论：阿仑膦酸钠有利于预防前列腺癌去势患者骨质流失现象，降低骨转换率，改善IGF系统，从而提高前列腺癌患者预后，值得广泛推广。

关键词 阿仑膦酸钠；前列腺癌；胰岛素样生长因子1；胰岛素样生长因子结合蛋白3

Study on the significance of alendronate in the determination of insulin like growth factor 1 and insulin-like growth factor binding protein 3 in patients with prostate cancer

Gu Zhenhua, Feng Ninghan, Xu Xinyu, Shao Ning, Department of Urology, Wuxi Second People's Hospital, Wuxi 214002, Jiangsu, China

Abstract: Objective: To investigate the effect of alendronate on insulin like growth factor 1 and insulin like growth factor binding protein 3 in patients with prostate cancer. Methods: 76 cases with prostate cancer in our hospital from January 2013 to November 2015 were randomly divided into control group and experimental group, the control group was treated anti androgen for 1 weeks and supplemented calcium treatment after, the experimental group was treated more with alendronate, and 2 groups were treated for 12 months. Bone mineral density, serum P1NP, beta -CTX, IGF-1, IGFBP-3 expression levels and adverse reactions were compared before and after 6 and 12 months. Results: Compared with before treatment, Bone mineral density of lumbar spine, femoral neck and total hip decreased in the control group after 12 months of treatment, the expression of P1NP and β-CTX in serum increased, expression of IGF-1 in serum decreased, serum IGFBP-3 expression increased after 6 and 12 months treatment, Bone mineral density of lumbar spine, femoral neck and total hip increased in the experimental group, the expression of P1NP and β-CTX in serum decreased, expression of IGF-1 in serum decreased, serum IGFBP-3 expression increased after 6 and 12 months treatment. Conclusion:Alendronate is beneficial to prevent bone loss in patients with prostate cancer, reduce the rate of bone turnover, improve the IGF system, improve the prognosis of patients with prostate cancer.

Keywords alendronate prostate cancer insulin-like growth factor 1 insulin like growth factor binding protein 3

    前列腺癌（prostate cancer，PCa）是老年男性患者常见的恶性肿瘤之一，大多数患者在就诊时已处于中晚期。临床上雄激素阻断方案应用于前列腺癌的治疗已获得认可，将近80%的晚期前列腺癌患者疗效确切^[1]。然而此类治疗是不持久的，治疗后会伴随较多的毒副作用，尤其是睾酮和雌二醇表达水平低下，使骨代谢处于负平衡状态，从而导致骨质流失现象，逐渐被学者所关注。随着治疗研究的不断深入，双磷酸盐，尤其是第三代双磷酸盐，在多类实体型恶性肿瘤的治疗方面起到了显著的疗效^[2]。阿仑膦酸钠属于第三代双膦酸盐，直接改变破骨细胞的形态，抑制破骨细胞发挥其作用，既往常用于多种类型的骨质疏松症，基于其抑制破骨细胞的机制，越来越多的被应用于前列腺癌雄激素阻断后的骨质流失现象，而且逆转雄激素阻断治疗所致的骨代谢问题已被证实是有效的^[3]。随着分子生物学研究的深入，前列腺癌的预后评估因子有了新进展，流行病学和生物学研究发现，胰岛素样生长因子系统（insulin-like growth factor system，IGFs）在前列腺癌治疗及预后方面起着重要作用^[4]。本次研究选用我院治疗的前列腺癌患者76例，来进一步探讨阿仑膦酸钠对前列腺癌患者骨代谢的作用机制及治疗效果。

1.临床资料与方法

1.1研究对象的选择

选取我院2013年1月-2015年11月收治的符合纳入标准的前列腺癌患者76例，参照我院医学伦理委员会制定的伦理学标准，并获其批准，其中年龄65-76岁；BMI为21-27 Kg/m²；病程0.4-3年；Gleason 评分：G1（5-6）分7例，G2（7）分29例，G3（8-10）分40例，血清PSA：10-20ng/mL6例，20-50ng/mL31例，50-100ng/mL20例，＞100ng/mL19例，均符合下列标准：①参照《2011版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》^[5]，病理穿刺活检确诊为前列腺癌，拟行药物去势治疗，骨扫描提示未见骨转移灶；②意识清楚、病情相对稳定，无认知障碍、可配合治疗；③患者或家属自愿参加本研究，并签署知情同意书。按随机数字表法分为对照组38例和实验组38例，两组间年龄、BMI、病程、Gleason 评分、血清PSA等一般资料对比，具有可比性（P＞0.05），详见表1。

表1两组患者一般资料

1.2排除标准

严重的心、肝、肾等脏器功能不全，或免疫、凝血系统障碍；存在其他影响骨代谢疾病，或者近1月内参与其他临床试验；过敏体质，或者对抗雄激素药物及阿仑膦酸钠不能耐受者；存在其他肿瘤疾病史；严重视听、认知功能障碍，精神障碍不能配合治疗；基础资料不全，治疗依从性差、未按规定服药。

1.3治疗方案

入院后均完善相关检查，符合条件后纳入研究过程，按随机数字表法分为对照组38例和实验组38例，参照《中国前列腺癌药物去势治疗专家共识》^[6]和《中国去势抵抗性前列腺癌诊治专家共识》^[7]，均采取去势治疗方案，即行双侧睾丸单纯切除术+氟他胺，每次250mg，每日3次。对照组患者抗雄激素治疗开始后1周予以补充钙元素治疗，钙尔奇D（惠氏制药有限公司，国药准字H10950029）600mg口服，晚睡前补充；实验组患者抗雄激素治疗开始后1周予以阿仑膦酸钠，阿仑膦酸钠(Merck Sharp & Dohme Italia SPA，国药准字J20130085)口服，每次70mg，每周1次，于每周同一天晨起300mL温开水送服，服药30min内不能平卧和摄食，两组共治疗12个月为一疗程。治疗期间均停用其他影响骨代谢的药物，每月定期复查。

1.4骨密度指标

分别于治疗前、治疗6个月后、治疗12个月后采用双能Ｘ线吸收法测定骨密度（bone mineral density，BMD）指标，双能骨密度测定仪为我院影像科PRODIGY双能X线骨密度仪（美国通用公司产品），检测部位包括腰椎、股骨颈和全髋部等，骨密度结果以g/cm²表示，参照操作说明书标准，由专业人员操作，结果由微机自动分析打印，来保证检测数据的可信程度。

1.5临床观察指标

抽取所有患者晨起8点-9点肘部外周静脉血3-5ml，放置于真空试管中，常规条件下3000r/min离心15min，取上清液，-10℃冰箱保存待查，在采样后4h内完成，在禁食12h后进行，于治疗前、治疗6个月后、治疗12个月后分别进行，共3次，取得检测结果。检测指标如下：①骨代谢标志物：采用酶联免疫吸附试验（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）测定血清Ⅰ型前胶原氨基端延长肽（N-terminal propeptide of type I procollagen ，P1NP）、β-骨胶原交联（β-collagen cross-linking，β-CTX）表达水平，P1NP试剂盒由广州菲康生物技术有限公司提供，β-CTX试剂盒由海信则生物科技有限公司提供，仪器为ABBOTT i-2000全自动化学发光仪（美国雅培公司产品），伯乐R-680酶标仪，具体方法参照说明书；②实验室相关指标：主要包括包括血清胰岛素样生长因子1（insulin like growth factor-1，IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白3（insulin likegrowth factor binding protein-3，IGFBP-3）表达水平，IGF-1试剂盒由上海恪敏生物科技有限公司提供，IGFBP-3试剂盒由上海前尘生物科技有限公司提供，具体方法参照说明书。

1.6安全性分析

观察并记录两组患者治疗期间不良反应状况，包括发热、流感样症状、皮疹、恶心呕吐等。

1.7统计学分析

数据资料采用Excel 2003建立数据库，spss17.0软件分析，正态性计量资料采用均数±标准差（）表示，两组不同时间点计量资料对比予以方差分析，两联比较采用t检验，计数资料采用（例，%）表示，予以卡方检验，P＜0.05表示有差异。

2.结果

2.1两组患者骨密度指标

由表2可见，与治疗前比较，对照组治疗12个月后腰椎、股骨颈、全髋部骨密度降低，实验组治疗12个月后腰椎、股骨颈、全髋部骨密度升高（P＜0.05）；与对照组比较，实验组治疗12个月后腰椎、股骨颈、全髋部骨密度较高（P＜0.05）。

表2两组患者治疗不同时间点骨密度指标对比（，N=38）

注：经方差分析，两组患者治疗不同时间点腰椎、股骨颈、全髋部骨密度有差异（P＜0.05），与治疗前比较，^1）P＜0.05；与同时期对照组比较，^2）P＜0.05. F1/P1为对照组治疗不同时间点对比，F2/P2为实验组治疗不同时间点对比.

2.2两组患者骨代谢标志物

    由表3可见，与治疗前比较，对照组治疗12个月后血清P1NP、β-CTX表达升高，实验组治疗12个月后血清P1NP、β-CTX表达降低（P＜0.05）；与对照组比较，实验组治疗6个月、12个月后血清P1NP、β-CTX表达较低（P＜0.05）。

表3两组患者治疗不同时间点血清骨代谢标志物对比（，N=38）

注：经方差分析，两组患者治疗不同时间点血清P1NP、β-CTX有差异（P＜0.05），与治疗前比较，^1）P＜0.05；与同时期对照组比较，^2）P＜0.05. F1/P1为对照组治疗不同时间点对比，F2/P2为实验组治疗不同时间点对比.

2.3两组患者实验室相关指标

由表4可见，与治疗前比较，两组治疗6个月、12个月后血清IGF-1表达降低、血清IGFBP-3表达升高（P＜0.05）；与对照组比较，实验组治疗6个月、12个月后血清IGF-1表达较低、血清IGFBP-3表达较高（P＜0.05）。

表4两组患者治疗不同时间点血清实验室相关指标对比（，N=38）

注：经方差分析，两组患者治疗不同时间点血清IGF-1、IGFBP-3有差异（P＜0.05），与治疗前比较，^1）P＜0.05；与同时期对照组比较，^2）P＜0.05. F1/P1为对照组治疗不同时间点对比，F2/P2为实验组治疗不同时间点对比.

2.4安全性分析

所有患者均获得随访，随访率100%，无病例脱落现象，对照组治疗期间总不良反应率为26.31%（10/38），实验组治疗期间总不良反应率为23.67%（9/38），不良反应轻微，经对症处理后消失，对实验无影响，两组间总不良反应率对比，无差异（P＞0.05）。

表5两组患者治疗期间不良反应状况（例，%）

注：与对照组比较，^1）P＜0.05.

3.讨论

前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，随着我国生活水平的提高和社会老龄化，前列腺癌的发病人数呈逐渐上升趋势，成为危害男性生命安全和健康的关键原因^[8]。去势治疗是前列腺癌患者最终的治疗手段，然而去势治疗导致患者体内雄激素水平下降，必将引起机体一系列内分泌代谢异常，骨相关事件是最常见的并发症^[9]。近年来，去势治疗给前列腺癌患者的骨健康带来的影响，越来越受到重视，临床医务人员积极的寻找预防去势治疗所致的骨代谢相关问题^[10]。二膦酸盐类物质于1865年首次在德国合成的，是临床中常用的抗骨吸收药，具有显著的抑制烃基磷酸钙结晶溶解的生物特性，广泛应用于骨代谢疾病的治疗^[11]。阿仑膦酸钠为双膦酸盐类的代表药物，从药理学上分析，其不仅可抑制破骨细胞的生成,促进破骨细胞的凋亡,降低破骨细胞的骨吸收功能，还能抑制转移至骨的肿瘤细胞的生长。随着分子生物学不断进展，以胰岛素样生长因子1、胰岛素样生长因子结合蛋白3为代表，与前列腺癌发生、发展关系密切，可通过研究生物大分子的结构、功能和生物合成等方面来预测前列腺癌的治疗和预后^[12]。

正常骨骼中，机体调节、降解骨破骨细胞和成骨细胞活性，来构建新骨基质形成和老骨基质重吸收的平衡体。据报道在雄激素阻断治疗后骨密度含量持续降低，尤其去势治疗12月后骨密度降低更为明显^[13]。阿仑膦酸钠属于双膦酸盐，是一类作用强的抗骨吸收药物，其作用机制与抑制骨破坏和促进骨吸收两方面关系密切^[14,15]：①被破骨细胞摄取，阻断破骨细胞特定代谢的关键酶，抑制破骨细胞增殖、分化和形成过程；②诱导成骨细胞分泌抑制因子，减少破骨细胞活化，促进骨吸收过程。近年来P1NP、β-CTX等骨标志物是骨组织本身的代谢产物，可以快速、灵敏地反映机体骨吸收和重建过程^[16]。本次研究发现经阿仑膦酸钠治疗后破骨细胞活性的降低和骨转换率显著降低，腰椎、股骨颈、全髋部骨密度显著升高，说明了阿仑膦酸钠有利于预防前列腺癌去势患者骨质流失，降低骨转换率，降低骨相关事件的发生率。

在前列腺癌雄激素阻断治疗与阿仑膦酸钠治疗过程中，对于前列腺癌患者进行骨相关发生事件的监测十分关键，与其相关的血清生物标记物也逐步受到重视^[17]。PSA是一种公认的血清肿瘤标志物，被广泛的应用于前列腺癌诊断以及治疗监测上。然而PSA器官特异性较高，对于肿瘤的特异性较低，单一检测作为前列腺癌的预后指标缺乏灵敏度和特异度^[18]。近年来，胰岛素样生长因子1（IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP-3）与前列腺癌的密切关系引起重视^[19]。据报道与健康人比较，前列腺癌患者血清IGF-1、IGFBP-3表达水平产生变化，临床灵敏度分别为83.6%、76.4%，特异度分别为84.0%、74.0%，有重要的判断预后作用^[20]。本次研究发现经阿仑膦酸钠治疗后血清IGF-1表达较低、血清IGFBP-3表达较高，且安全性较高，说明了阿仑膦酸钠可以改善前列腺癌患者IGF系统，提高前列腺癌患者预后。

本次发现阿仑膦酸钠有利于预防前列腺癌去势患者骨质流失现象，降低骨转换率，改善IGF系统，从而提高前列腺癌患者的预后，值得广泛推广。然而本次研究时间、样本数有限，在以后的研究中可以扩大样本量，进行更深层次的研究，以期提高阿仑膦酸钠对前列腺癌去势患者的治疗效果。

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